Ertugliflozin API

Υπερ-Υψηλή επιλεκτική αναστολή των νεφρικών μεταφορέων SGLT2

Επιλεκτικότητα στόχου: Η ερτουγλιφλοζίνη εμφανίζει πάνω από 2.000-πλάσια επιλεκτικότητα για το SGLT2 έναντι του SGLT1 (που εκφράζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και στο μυοκάρδιο), διασφαλίζοντας ακριβή αναστολή της νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης ενώ εξαλείφει τις ανεπιθύμητες γαστρεντερικές επιδράσεις εκτός στόχου.

Μηχανισμός δράσης: Συναγωνίζεται με τον μεταφορέα SGLT2 στο τμήμα S1 των εγγύς νεφρικών σωληναρίων, αναστέλλοντας το 30%-50% της φιλτραρισμένης γλυκόζης και συνοδεύοντας την επαναρρόφηση νατρίου, μειώνοντας τη γλυκόζη στο πλάσμα και επάγοντας νατριουρητική διούρηση.

Αποκατάσταση Σωληναριδικής Ανάδρασης & Μείωση Ενδοσπειραματικής Πίεσης

Η αυξημένη παροχή νατρίου στην ωχρά κηλίδα ενεργοποιεί τη σωληναριακή σωληναριακή ανάδραση, προκαλώντας συστολή των προσαγωγών αρτηριών για την ανακούφιση της ενδοσπειραματικής υπερδιήθησης, της υπερδιάχυσης και του τραυματισμού σωματικού στρες.

Μεταβολική Εναλλαγή Υποστρώματος & Μιτοχονδριακή Προστασία

Επάγει μια γρήγορη-μεταβολική κατάσταση, προάγοντας τη λιπόλυση και την ηπατική κετογένεση (π.χ. -υδροξυβουτυρικό). Τα καρδιομυοκύτταρα και τα νεφρικά κύτταρα χρησιμοποιούν κετονοσώματα ως αποδοτικό ενεργειακό καύσιμο, αυξάνοντας την παραγωγή ATP και μειώνοντας την κατανάλωση οξυγόνου.

Ένα σημαντικό ερευνητικό ερώτημα είναι πώς η συστηματική έκθεση και η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα μπορούν να κινηθούν προς διαφορετικές κατευθύνσεις. Στη μελέτη νεφρικής-ανεπάρκειας που περιγράφεται στην ετικέτα του προϊόντος των ΗΠΑ, η έκθεση στο πλάσμα της ερτουγλιφλοζίνης αυξήθηκε καθώς μειώθηκε η νεφρική λειτουργία, ενώ η απέκκριση γλυκόζης στα ούρα 24-ωρών μειώθηκε με μεγαλύτερη νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, υψηλότερη συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα δεν υποδηλώνει απαραίτητα ισχυρότερη απόκριση απέκκρισης γλυκόζης.

Μελέτες σε ζώα και κλινικές μελέτες θα πρέπει να μετρούν τη νεφρική λειτουργία, τη γλυκόζη αίματος ή το φορτίο φιλτραρισμένης γλυκόζης, τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα και την απέκκριση γλυκόζης στα ούρα μαζί. Η ερμηνεία της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας μόνο από τη συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να κρύψει τις διαφορές που προκαλούνται από το μοντέλο της νόσου.

Η ερτουγλιφλοζίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω Ο-γλυκουρονιδίωσης που μεσολαβεί από τα UGT1A9 και UGT2B7, σχηματίζοντας δύο μεταβολίτες γλυκουρονιδίου. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός με τη μεσολάβηση του CYP-είναι μια μικρότερη οδός. Η ερτουγλιφλοζίνη είναι επίσης υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της BCRP. Αυτές οι ιδιότητες το καθιστούν χρήσιμο για μελέτες γλυκουρονιδίωσης, ταυτοποίησης μεταβολιτών και μεταφοράς μεμβράνης.

Οι μελέτες αλληλεπίδρασης θα πρέπει να διακρίνουν την αναστολή ενζύμου, την επαγωγή ενζύμου και την κατάσταση του υποστρώματος μεταφορέα. Το να είσαι υπόστρωμα μεταφορέα δεν δημιουργεί, από μόνο του, μια κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με κάθε αναστολέα αυτού του μεταφορέα.

Το VERTIS CV αξιολόγησε την ερτουγλιφλοζίνη σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και καθιέρωσε αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Το πρωτεύον σύνθετο καρδιαγγειακό του αποτέλεσμα πληρούσε το κριτήριο για μη κατωτερότητα έναντι εικονικού φαρμάκου. το αποτέλεσμα δεν πρέπει να περιγράφεται ως απόδειξη υπεροχής για τη μείωση των μεγάλων καρδιαγγειακών συμβάντων. Οι αναλύσεις ανέφεραν χαμηλότερο κίνδυνο πρώτης νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ τα εξερευνητικά αποτελέσματα των νεφρών παρείχαν αφορμές για περαιτέρω έρευνα. Η κατάσταση και η στατιστική ερμηνεία κάθε καταληκτικού σημείου θα πρέπει να αναφέρονται χωριστά.

Η έρευνα για την ασφάλεια θα πρέπει να αντιμετωπίζει κινδύνους που σχετίζονται με την αναστολή του SGLT2. Η τρέχουσα επισήμανση στις ΗΠΑ προειδοποιεί για την κετοξέωση, τη μείωση του όγκου, τις λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος, τις μυκητιασικές λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων, τη νεκρωτική απονευρωσίτιδα του περινέου και τον ακρωτηριασμό των κάτω-άκρων. Η υπογλυκαιμία απαιτεί επίσης προσοχή όταν η ερτουγλιφλοζίνη χρησιμοποιείται με ινσουλίνη ή εκκριτικά ινσουλίνης. Η κετοξέωση μπορεί να εμφανιστεί χωρίς τον συνήθως αναμενόμενο βαθμό υπεργλυκαιμίας, επομένως η μέτρηση της γλυκόζης αίματος από μόνη της δεν μπορεί να την αποκλείσει.

Οι μελέτες API και ζώα θα πρέπει να συσχετίζουν τη χορηγούμενη δόση με τη μετρούμενη συστηματική έκθεση, τη νεφρική λειτουργία, την κατάσταση υγρών και τα τελικά σημεία που σχετίζονται με τις κετόνες-. Μια συγκέντρωση που φαίνεται ασφαλής σε ένα επιλεγμένο κυτταρικό μοντέλο δεν μπορεί να αντικαταστήσει την τοξικολογία επαναλαμβανόμενης- δόσης ή την αξιολόγηση του κινδύνου για τον άνθρωπο.

Διαβήτης τύπου 2 και γλυκόζη-Μεταβολικές διαταραχές λιπιδίων

Χρησιμοποιείται ευρέως για την αξιολόγηση της αποκατάστασης της λειτουργίας των -παγκρεατικών κυττάρων υπό γλυκοτοξικότητα, τις βελτιώσεις στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη ρύθμιση της ηπατικής γλυκονεογένεσης.

Καρδιαγγειακή Προστασία & Αναδόμηση Μυοκαρδίου

Χρησιμοποιείται σε μοντέλα ισχαιμίας/επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου, καρδιακής υπερτροφίας και καρδιακής ανεπάρκειας για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητάς του στην εξασθένιση της ίνωσης του μυοκαρδίου, στη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας και στην αναστολή του πολλαπλασιασμού των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων.

Διαβητική νεφροπάθεια και νεφρική ίνωση (CKD)

Εφαρμόζεται για την αξιολόγηση της μείωσης της αναλογίας λευκωματίνης ούρων προς-προς την κρεατινίνη (UACR), της καταστολής της νεφρικής σωληναριακής επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης (EMT) και της προς τα κάτω ρύθμισης της οδού σηματοδότησης TGF- 1/Smad.