Emtricitabine API

Ανταγωνιστική Αναστολή και Τερματισμός Αλυσίδας DNA

Ανταγωνισμός υποστρώματος: Το FTC-TP μιμείται στενά το φυσικό υπόστρωμα τριφωσφορική δεοξυκυτιδίνη (dCTP) και δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη δραστική θέση της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1 (RT) ή της HBV DNA πολυμεράσης.

Αποκλεισμός επιμήκυνσης (Τερματισμός αλυσίδας): Λόγω της απουσίας μιας ομάδας 3'-υδροξυλίου (-ΟΗ) στον δακτύλιο οξαθειολανίου του FTC, μόλις το FTC-TP ενσωματωθεί στο αναπτυσσόμενο μονόκλωνο DNA του ιού, εμποδίζει το σχηματισμό μεταγενέστερων φω-διαμεσολαβών τερματισμός φυσικής αλυσίδας της σύνθεσης ιικού DNA.

Παρατεταμένη ενδοκυτταρική ημιζωή-και ελάχιστη μιτοχονδριακή τοξικότητα

Δείκτης υψηλής επιλεκτικότητας: Σε σύγκριση με τους NRTI πρώτης-γενιάς (όπως AZT και ddI), το FTC-TP εμφανίζει εξαιρετικά χαμηλή συγγένεια για τις πολυμεράσες του ανθρώπινου κυτταρικού DNA και (ειδικά εμφανίζει αμελητέα αναστολή έναντι του Pol , το οποίο είναι υπεύθυνο για τον πολλαπλασιασμό του μιτοχονδριακού DNA). Κατά συνέπεια, εμφανίζει ελάχιστη μιτοχονδριακή τοξικότητα.

Εκτεταμένη ενδοκυτταρική ημιζωή-: Η FTC-TP διαθέτει εκτεταμένη ενδοκυτταρική ημιζωή-πάνω από 39 ώρες στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, παρέχοντας ισχυρό μοριακό φαρμακολογικό υπόβαθρο για άπαξ-ημερήσια (QD) χορήγηση και ανθεκτική προστασία στο Pre{5}EPFX.

Αφού εισέλθει σε ένα κύτταρο, η εμτρισιταβίνη (FTC) φωσφορυλιώνεται από τα ένζυμα του ξενιστή στην ενεργή της μορφή, την 5'-τριφωσφορική εμτρισιταβίνη. Αυτός ο μεταβολίτης ανταγωνίζεται το φυσικό υπόστρωμα τριφωσφορική δεοξυκυτιδίνη για την ανάστροφη μεταγραφάση HIV-1. Μόλις ενσωματωθεί στο DNA του ιού, αποτρέπει την περαιτέρω επέκταση της αλυσίδας. Συνεπώς, η έρευνα εξετάζει τόσο την έκθεση στη μητρική ένωση όσο και τον σχηματισμό του ενεργού ενδοκυτταρικού μεταβολίτη της.

Το emtricitabine έχει επίσης δράση κατά του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), αλλά δεν έχει εγκριθεί ως ανεξάρτητη-θεραπεία για τη χρόνια ηπατίτιδα Β. Σε άτομα με συνλοίμωξη HIV/HBV, η διακοπή ενός σχήματος που περιέχει emtricitabine-μπορεί να ακολουθείται από οξεία επιδείνωση της ηπατίτιδας Β.

Οι υποκαταστάσεις M184V και M184I στην ανάστροφη μεταγραφάση HIV-1 είναι κεντρικές στην έρευνα για την αντοχή στην emtricitabine. Επίσης σχετίζονται με τη διασταυρούμενη αντίσταση με τη λαμιβουδίνη, ένα στενά συνδεδεμένο νουκλεοσιδικό ανάλογο. Η δραστηριότητα ενός σχήματος που περιέχει emtricitabine έναντι του ανθεκτικού HIV δεν μπορεί να συναχθεί μόνο από το API. Η ερμηνεία απαιτεί τον ιικό γονότυπο, τη φαινοτυπική ευαισθησία όταν είναι διαθέσιμη και τη δραστηριότητα των άλλων φαρμάκων στο σχήμα. Αυτά τα χαρακτηριστικά καθιστούν την emtricitabine χρήσιμη για τη μελέτη της πίεσης επιλογής αντιικών και στρατηγικών συνδυασμού.

Η emtricitabine προκαλεί συστηματική έκθεση μετά από χορήγηση από το στόμα, έχει χαμηλή δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών. Η μειωμένη νεφρική λειτουργία αλλάζει τη φαρμακοκινητική της και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την τελική-ανάπτυξη του προϊόντος. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για συνδυασμούς σταθερών-δόσεων: τα συστατικά τους μπορεί να έχουν διαφορετικές απαιτήσεις για χρήση σε νεφρική δυσλειτουργία, επομένως οι προσαρμογές που ισχύουν για ένα προϊόν emtricitabine μεμονωμένου-αντιδραστηρίου δεν μπορούν να εφαρμοστούν αυτόματα σε ένα προϊόν συνδυασμού.

Το προφίλ ασφάλειας της emtricitabine πρέπει να ερμηνεύεται στο πλαίσιο του τελικού προϊόντος και του πλήρους αντιρετροϊκού σχήματος. Μια οξεία έξαρση της ηπατίτιδας Β μετά τη διακοπή είναι μια ιδιαίτερη ανησυχία για τα άτομα με συνλοίμωξη HIV/HBV. Αντίθετα, οι κίνδυνοι που σχετίζονται με ένα άλλο συστατικό ενός προϊόντος συνδυασμού δεν θα πρέπει να αποδίδονται αυτόματα στην ίδια την emtricitabine. Η έρευνα API θα πρέπει να διακρίνει τις ιδιότητες της μεμονωμένης ένωσης από τις αλληλεπιδράσεις σε ένα σκεύασμα και τα αποτελέσματα που παρατηρούνται στην κλινική χρήση.